当地时间10月23日，素有国际“四大医学期刊”之称的《英国医学杂志》（The BMJ）发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授等牵头成立的乳腺肿瘤精准治疗协作组自主发起全国多中心随机对照III期BCTOP-T-A01研究成果。该研究在国际上首次使用多基因分类策略对早期三阴性乳腺癌（TNBC）进行风险分层，并通过前瞻性研究验证了高危患者采用含GP的强化辅助治疗能够进一步提高无病生存（DFS）率。《肿瘤瞭望》特邀该研究PI之一、复旦大学附属肿瘤医院王中华教授介绍和解读该研究如下。
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编者按：当地时间10月23日，素有国际“四大医学期刊”之称的《英国医学杂志》（The BMJ）发表了复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授等牵头成立的乳腺肿瘤精准治疗协作组自主发起全国多中心随机对照III期BCTOP-T-A01研究成果。该研究在国际上首次使用多基因分类策略对早期三阴性乳腺癌（TNBC）进行风险分层，并通过前瞻性研究验证了高危患者采用含GP的强化辅助治疗能够进一步提高无病生存（DFS）率。《肿瘤瞭望》特邀该研究PI之一、复旦大学附属肿瘤医院王中华教授介绍和解读该研究如下。
01
《肿瘤瞭望》：此次在The BMJ上发表的三阴性乳腺癌（TNBC）研究，您和团队是基于怎样的临床背景和当前TNBC治疗中尚未被充分满足的需求而展开的？
王中华教授：首先，对于三阴性乳腺癌，大家都有所了解。无论是早期还是晚期，其预后均较差。尽管TNBC仅占总体乳腺癌的15%，但作为医者，我们仍需竭尽全力提高每位患者的疗效。正因如此，邵志敏教授团队已在TNBC领域深耕近十几年，目前研究成果正逐渐显现。这项研究主要针对早期TNBC，旨在为早期TNBC患者提供指导预后判断和治疗选择的工具。因为许多患者在得知自己患有三阴性乳腺癌后，会感到非常困惑和紧张。
我们前期的研究已有回顾性标本和数据，整合3种信使RNA和2种长链非编码RNA的多基因预后分类方法，能够很好地区分出哪些患者预后较好或较差。针对这些人群，我们进行高危、低危的风险评估，并进一步前瞻性验证这些评估的准确性，从而对高危患者个体化地给予强化辅助治疗。这正是该研究的临床需求所在。
研究简介
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌，患者预后较差。由于TNBC的分子异质性，导致对当前治疗方法的反应不一致，治疗效果也各不相同。虽然高通量技术的进步促进了多基因特征的开发，如Oncotype DX、Mammaprint和HER2DX，用于预测预后和指导辅助治疗，但可用于TNBC的基因分类工具很少，并且在前瞻性临床试验中缺乏验证。
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开发了一个综合的mRNA-lncRNA特征（3个mRNA：FCGR1A、RSAD2和CHRDL1；2个lncRNA：HIF1A-AS2和AK124454），可以有效地将TNBC患者分为高危或低危疾病复发组，为进一步验证该模型，该团队开展了一项III期试验（BCTOP-T-A01），比较了强化辅助方案（4个周期的多西他赛、表柔比星和环磷酰胺，序贯4个周期的吉西他滨和顺铂）与含蒽环类抗生素/紫杉醇的标准方案（表柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛），用于多基因识别的高危早期TNBC患者。
该研究入组了接受根治性手术后的18至70岁早期TNBC女性患者。在使用综合特征进行风险分层后，将高危患者按1:1的比例随机分配至接受强化辅助治疗组（A组；n=166），该组治疗方案包括4个周期的多西他赛、表柔比星和环磷酰胺，随后是4个周期的吉西他滨和顺铂（TEC*4-GP*4）；或接受标准治疗组（B组；n=170），该组治疗方案为4个周期的表柔比星和环磷酰胺，随后是4个周期的多西他赛（EC*4-T*4）。低危患者接受与B组相同的辅助化疗方案（C组；n=168）。主要终点是A组与B组意向治疗分析人群的无病生存期（DFS）；次要终点包括C组与B组的DFS、无复发生存期（RFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究共入组504例患者，498例接受了研究治疗。
中位随访时间为45.1个月时，A组患者的3年DFS率为90.9%，B组为80.6%（HR 0.51，95%CI：0.28~0.95；P=0.03）。A组患者的3年RFS率为92.6%，B组为83.2%（HR 0.50，95%CI：0.25~0.98；P=0.04）。A组患者的3年OS率为98.2%，B组为91.3%（HR 0.58，95%CI：0.22~1.54；P=0.27）。
△A组（高危强化治疗）相较于B组（高危标准治疗）的DFS、RFS、OS以及DFS亚组分析
C组与接受相同化疗方案的B组患者相比，DFS（3年DFS率90.1%vs 80.6%；HR 0.57，95%CI：0.33~0.98；P=0.04）、RFS（3年RFS率94.5%vs 83.2%；HR 0.42，95%CI：0.22~0.81；P=0.007）和OS（3年OS率100%vs 91.3%；HR 0.14，95%CI 0.03~0.61；P=0.002）均显著提高。
A组、B组和C组3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为64%（105/163）、51%（86/169）和54%（90/166）。未发生与治疗相关的死亡。
研究结论：多基因模型显示出为可手术的TNBC患者制定个体化辅助化疗方案的潜力。在以蒽环类药物/紫杉烷为基础的治疗中加入吉西他滨和顺铂的强化方案显著提高了无病生存率，且毒性可控。
02
《肿瘤瞭望》：您认为此次关于TNBC的研究，在推动TNBC乃至整个乳腺癌领域的科学研究或临床应用方面，具有哪些重要意义？研究结果是否有望改变当前TNBC的治疗策略或指南？
王中华教授：首先，我们的研究证实了早期TNBC患者术后的预后是存在差异的。通过整合3种信使RNA（FCGR1A、RSAD2和CHRDL1）和2种长链非编码RNA（HIF1A-AS2和AK124454）的多基因预后分类方法，可以准确地区分哪些是高危、哪些是低危的TNBC。
再者，对于高危患者，我们前瞻性研究设计了更加强化的化疗方案。在常规化疗的基础上，我们于2016年至2017年间采用了当时我们中心自主总结的、包含GP含铂药物的4个周期治疗方案（TEC*4-GP*4），在此次报道的III期BCTOP-T-A01研究中，我们可以看到基因高危的患者接受这一强化治疗方案，3年DFS率相较于传统标准治疗组提高了10.3%（90.9%vs 80.6%，HR 0.51），也就是说原本100个高危患者中，有20个患者会发生疾病复发或转移，而经过基因识别出来并给予强化辅助治疗后，发生复发或转移的患者减少到了10个。这意味着我们在早期阶段就能识别出这些可能发展为晚期的患者，并采取措施防止肿瘤复发或转移，这是一个非常关键的数据。
研究还显示，高危患者在接受强化化疗后，其疗效可以达到低危患者的水平。这进一步证实了该模型的有效性，同时也表明强化治疗是一种更具针对性的治疗措施。这一结果对于国际发表具有重要意义，因为它展示了我们中心能够精准识别这类患者的能力。而这种检测相对来说比较容易实施。
此外，这一研究还具有原创性和首创性。原创性体现在我们乳腺外科对TNBC的整个验证流程上，而首创性则在于国际上从未有过这样区分早期TNBC患者并进行进一步治疗的方法，特别是在术后辅助化疗方面。这是我们自己的特色，也是一项非常重要的创新性研究成果。
03
《肿瘤瞭望》：在当前TNBC研究的基础上，您团队未来有哪些具体的研究方向或计划？同时，针对TNBC治疗领域的挑战和机遇，还有哪些基础转化研究和乳腺癌精准治疗相关的新研究方向值得我们特别关注？
王中华教授：尽管目前所取得的研究成果非常出色，并且发表在了Cancer Research、The BMJ等国际顶级期刊上，但我们并不满足，因此未来我们将从两个方面进行深入研究。一方面是针对低危病人，由于已经证实他们的疗效不错，复发转移的概率相对较低，我们考虑是否可以减弱化疗的强度。具体来说，可能会采用毒性较低、周期数较少或药物强度不大的化疗方案。为此，我们已经制定了针对低危病人的降阶梯化疗措施。
另一方面，针对高危病人，我们仍有提升的空间。目前，有许多药物，特别是ADC药物，在晚期治疗中已经显示出优于传统化疗的良好数据。因此，在未来的强化治疗中，我们将布局一些已经确认疗效的优质药物，以期进一步提升早期强化治疗的疗效。这将是未来我们研究的一个重要方向。
王中华教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
主任医师，硕士生导师
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员
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