乳腺癌是威胁中国、乃至全球女性身体健康的第一大癌种。化疗作为乳腺癌的基础治疗手段，在发挥抗肿瘤作用的同时，也会普遍引起贫血、血小板减少等骨髓抑制等不良反应。其中，化疗相关贫血不仅仅会引起患者生活质量下降，还会影响治疗方案的正常实施，诱发肿瘤耐药产生，使预后变差。为进一步明确肿瘤科化疗相关贫血的发生与发展，《肿瘤瞭望》特别策划《空中课堂》栏目，首期荣幸邀请江苏省人民医院殷咏梅教授开坛设讲，为乳腺癌CIA管理引领方向。
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编者按：乳腺癌是威胁中国、乃至全球女性身体健康的第一大癌种。化疗作为乳腺癌的基础治疗手段，在发挥抗肿瘤作用的同时，也会普遍引起贫血、血小板减少等骨髓抑制等不良反应。其中，化疗相关贫血不仅仅会引起患者生活质量下降，还会影响治疗方案的正常实施，诱发肿瘤耐药产生，使预后变差。为进一步明确肿瘤科化疗相关贫血的发生与发展，《肿瘤瞭望》特别策划《空中课堂》栏目，首期荣幸邀请江苏省人民医院殷咏梅教授开坛设讲，为乳腺癌CIA管理引领方向。
Part 01.
乳腺癌CIA的危害
二十年来，全球乳腺癌发病率快速增长，全球绝对数量升高1.4倍，大多数国家和地区的乳腺癌发病率上升30%~40%[1]。在2020年，世界卫生组织（WHO）数据显示全球乳腺癌年新发226万例，正式取代肺癌成为女性首位恶性肿瘤；在我国，乳腺癌以年新发42万例的规模也成为我国女性恶性肿瘤之首，严重威胁女性健康[2]。乳腺癌的治疗与患者的分期、分型密切相关，化疗作为基石治疗手段之一发挥着重要作用。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》也指出，以紫杉类、蒽环类药物为基础的化疗方案是乳腺癌的基础治疗选择[3]。
然而化疗在发挥抗肿瘤作用的同时也会导致贫血的发生，有研究显示，亚洲人群乳腺癌贫血发生率为41.1%~88%[4]。美国人群乳腺癌化疗相关贫血发生率为86.3%[5]。乳腺癌患者疾病分期越晚，贫血症状越严重，3度及以上的CIA比例越高[5]。在不同的化疗方案中，AC方案、TCH方案发生贫血患者状况相对严重，贫血患者中3度以上的占到接近10%[5]。另有研究显示含紫杉类的联合方案的3度及以上贫血发生率可以达到14%，风险较高[6]。提示对于含紫杉类、蒽环类、环磷酰胺的方案需更加注意CIA的发生。
CIA不仅会降低乳腺癌患者生存质量，也会缩短生存时间。一项乳腺癌新辅助化疗的回顾性研究显示，与非贫血组相比，贫血组[血红蛋白水平（Hb）＜12.0g/dL]新辅助化疗后的10年的无复发生存率（RFS）更低，为59.1%vs 66.0%；10年总生存率也更低，为75.3%vs 90.9%；排除混杂因素后的10年肿瘤特异性生存率（CSS）也更低，为82.4%vs 94.4%，均存在显著性差异[7]。
另有研究显示，贫血也是影响局部无进展生存期的重要预后因素，与非贫血患者相比，贫血患者的局部复发相对风险为2.963[8]。国外学者对乳腺癌新辅助治疗研究显示，贫血具有降低肿瘤对化疗反应的趋势[9]。
贫血还会降低患者的生活质量，在对146例接受了AC或AC-T方案化疗的乳腺癌患者进行生活质量评分发现，≤1度贫血患者可较2度及以上贫血患者改善EORTC QLQ-30量表评分14.541分；2度及以上贫血往往会导致患者更严重的疲劳[10]。年龄大于60岁、肥胖、治疗线序、方案足剂量使用、治疗方案含多西他赛都是乳腺癌患者化疗期间易发生贫血的风险因素[11]。
Part 02.
乳腺癌CIA的发生机制探索
在正常人体内，红细胞的生成需要经过三个阶段，分别是红系祖细胞阶段；红系前体细胞的增殖、分化、成熟阶段；网织红细胞的增殖、成熟及释放阶段。化疗可以通过影响红细胞生成的不同阶段导致患者发生贫血：比如化疗的骨髓抑制作用可以阻断红系前体细胞的合成，直接影响骨髓造血；化疗导致的肾毒性会引起肾小管损伤致使促红细胞生成素（EPO）分泌减少，从而抑制红系祖细胞分化；化疗引起的恶心、呕吐、厌食等会造成铁摄入减少，影响血红蛋白的生成，进而抑制红系前体细胞的成熟；化疗药物还会直接造成红细胞凋亡，进而导致贫血的发生[12，13，14]。
此外，乳腺癌本身可能也与患者发生贫血相关。基础研究显示：一方面，乳腺癌细胞内转铁蛋白受体1（Tfr1）、脂质转运蛋白2（LCN2）、铁调素（Hp）表达升高，铁转运蛋白（Fpn）表达降低，从而会降低癌细胞铁外流、维持癌细胞内高铁状态[15]。
另一方面，乳腺癌的炎症条件会产生白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子，激活STAT3通路促进铁调素转录，增加的铁调素会进一步降低铁转运蛋白饱和度，进而增加癌细胞内高铁水平[15]。
临床研究也观察到了这一点，乳腺癌贫血组患者血清中的铁调素（8.18 vs 3.07 ug/L）和血清铁蛋白水平（348.21 vs 178.80 mg/L）高于非贫血组，乳腺癌组织铁调素水平显著高于正常乳腺癌组织。再次佐证了乳腺癌患者贫血与铁调素、转铁蛋白的相关性[16]。
积极探索并明确贫血的机制将有助于临床医生更有针对性地治疗贫血，改善患者治疗体验。
Part 03.
乳腺癌CIA的治疗及展望
在CIA的分级管理中，国内外学者对CIA的分级并不完全一致，我国在此方面的分级更为严格。根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关性贫血临床实践指南（2021）》（《CSCO CIA指南》），我国正常成人外周血血红蛋白的范围标准为，成年男性：120～160 g/L、成年女性：110～150 g/L。高于正常值下限即为0级贫血；90 g/L~正常值下限为1级贫血，属于轻度贫血；60g/L~90g/L为2级贫血，属于中度贫血；30 g/L~60g/L为3级贫血，属于重度贫血；＜30g/L为4级贫血，属于极重度贫血。临床应根据贫血的严重性对患者进行分层管理[17]。
目前CIA的主要疗法包括红细胞输注、使用促红细胞生成素类药物（ESA）、补充铁剂、对化疗减量或停药。《CSCO CIA指南》建议对重度及以上患者、中度伴严重症状且需立即纠正血红蛋白的患者、有明确治愈意图的患者、进行姑息化疗但需要立即改善重度贫血的患者、既往使用促红细胞生成素无效的患者推荐输血治疗（IA类）；对于轻度贫血患者、中度但不伴随严重症状、进行姑息化疗同时需改善轻中度贫血患者、有输血史患者IA类推荐使用EPO类药物（IA类）[17]。
但目前治疗CIA的手段并不能完全满足临床需求。输血要求严格，适用于Hb＜60g/L并伴有症状或风险的人群，可快速改善贫血症状，但其潜在的输血反应、疾病传播风险、铁过载、血栓风险等需要警惕。ESA治疗适用于血红蛋白低于正常值患者，可以避免输血，逐步改善贫血症状，但也有可能造成血栓风险增加、出现高血压、癫痫、纯红再障性贫血等，从而影响患者长期生存。铁剂同样适用于血红蛋白低于正常值患者，口服剂型使用方便，静脉剂型则吸收利用率高、无胃肠道症状，但同样也需要考虑到患者的耐受症状[17]。
Part 04.
结语
乳腺癌是女性第一大癌种，为女性健康带来了严重威胁。乳腺癌治疗过程中常见的含紫杉类、蒽环类方案容易引起患者贫血，造成患者治疗效果降低、影响患者生存，并降低患者生活质量。因此，需在深入认识CIA发生机制的基础上跟进CIA治疗进展，为患者提供更好的保障。在遵循《CSCO CIA指南》分层管理对患者予以输血、ESA、铁剂治疗的基础上，还可以积极探索、尝试更多新方法，积累更多经验，为患者带来更好的生存获益。
参考文献
[1]郑莹，等.中国癌症杂志.2013;23(8):561-569
[2]https://gco.iarc.fr/today/home
[3]2022 CSCO乳腺癌诊疗指南
[4]Muthanna FMS et al.Adv Pharmacol Pharm Sci.2022 Apr 14;2022:7611733.
[5]Xu H et al.Clin Epidemiol.2016 Apr 18;8:61-71
[6]Groopman JE，et al.J Natl Cancer Inst.1999 Oct 6;91(19):1616-34.
[7]Zhu W et al.PLoS One.2015 Aug 20;10(8):e0136268
[8]Dubsky P，Sevelda P，Jakesz R，et al..Clin Cancer Res.2008;14(7):2082-2087
[9]Danzinger S，et al.Cancer Invest.2021;39(6-7):457-465.
[10]Gadisa DA，Wang SH，Yimer G..Breast Cancer(Dove Med Press).2021;13:107-132
[11]Muthanna FMS et al.Adv Pharmacol Pharm Sci.2022 Apr 14;2022:7611733.
[12]中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版）
[13]https://www.tsu.tw/blood/rbc/scph/11619.html
[14]Madeddu C et al.J Exp Pharmacol.2021 Jun 24;13:593-611.
[15]Shibabaw T，Teferi B，et al.Breast Cancer(Dove Med Press).2020;12:165-180.
[16]Pan X，et al.Curr Oncol.2016;23(1):e24-e26.
[17]中国临床肿瘤学会指南工作委员会，CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南（2021）
殷咏梅教授
主任医师，博导
江苏省人民医院妇幼分院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京希思科临床肿瘤学基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
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