在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）会议上，古斯塔夫鲁西研究所Benjamin Besse教授作报告《少即是多：患者管理和临床试验中的降级策略》，强调尽管药物降级策略仍在积极探索中，但其临床应用面临研究资金不足等挑战。

 

Benjamin Besse

古斯塔夫鲁西研究所（法国）

 

药物降级策略的提出主要是为了减轻不必要的毒性、减少反复就诊的不便以及降低治疗成本。这一理念在免疫治疗领域被大力推广，尤其是针对PD-1/PD-L1检查点抑制剂类药物——得益于其较长的半衰期和靶点饱和特性，可以一定程度地灵活采用低于推荐剂量的方案进行治疗。目前针对这类药物的降级治疗策略主要遵循三大路径。

 

首先是通过缩短治疗周期实现降级。对于肺癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂说明书建议至少持续治疗2年，后续是否继续治疗由临床医生决定。但近期回顾性研究表明，超过2年的持续治疗并未带来显著获益（JAMA Oncol.2023;9:1075–1082;Lancet Reg Health Eur.2024:43:100970）。目前DIAL试验（NCT05255302）正在探索更短治疗周期是否与2年治疗疗效相似：接受6个月免疫/化疗联合治疗未进展的患者将被随机分为继续治疗至2年组和停药组（后续进展患者可进行免疫治疗再挑战）。

 

第二种降级策略是延长给药间隔。法国PULSE试验正在对比帕博利珠单抗200mg每3周（现行标准）与每6周给药方案（ESMO Open.2024;9(Suppl 3)102685）。英国REFINE-Lung研究（NCT05085028）更是将给药间隔延长至18周。

 

第三种具有前景的降级策略是采用低于推荐剂量的给药策略。纳武利尤单抗在黑色素瘤中的早期研究显示，3mg/kg剂量方案（进入临床研发的剂量）与0.1mg/kg低剂量方案在疗效上差异甚微。近期印度头颈癌研究证实，二线化疗联合低剂量纳武利尤单抗（20 mg）较单纯化疗显著改善生存，提示在费用受限不能使用推荐剂量的情况下，低剂量免疫治疗可能具有应用价值（J Clin Oncol.2023;41:222–232）。需注意的是，这种成本节约优势仅适用于药物价格与剂量成正比的药品。

 

需要特别强调的是，降级试验必须建立在坚实的生物学研究证据基础之上，并充分考虑不同抗癌药物的特性。例如CTLA-4抑制剂的疗效和毒性与剂量密切相关，贸然降级存在风险。而针对KRAS突变肺癌的研究显示，sotorasib 240mg剂量的疗效显著劣于获批的960mg标准剂量（Eur J Cancer.2024:208:114204）。在BRAF突变黑色素瘤试验中，达拉非尼联合曲美替尼的间歇给药策略（旨在延缓耐药）反而导致生存劣于持续给药方案（Eur J Cancer.2024:196:113455）。其他降低靶向药物毒性的潜在策略包括开发无化疗方案，开发在不良反应发生前进行预防性管理的策略。

 

 

如何推动降级治疗领域发展？首先需寻找可识别适合降级治疗的患者群体的生物标志物。其次应加大研究投入，鼓励降级治疗试验的投资，因为降级试验成功后的后续治疗可降低成本，从而覆盖研究费用。最后需将剂量调整证据纳入监管文件，确保临床医生能够基于循证医学实施降级策略。各利益相关方的通力合作将是成功的关键。

 

参考文献：Besse B.Less is more:De-escalation strategies in patient management and clinical trials.European Lung Cancer Congress 2025

 

《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道