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编者按：MIRACLE的英文含义为“奇迹、不平凡的事、精品”，同时也是一项中国研究者发起的、国内19家中心联合开展的2期临床试验的名称缩写。这项研究首次证实，mTOR抑制剂联合来曲唑可显著改善他莫昔芬进展的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，为依维莫司治疗中国乳腺癌患者提供了新的有力证据。
近日，国际肿瘤学顶级期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA oncology，IF=31.777）在线发表了MIRACLE研究成果的论文。《肿瘤瞭望》有幸采访了该文章的第一作者——中国医学科学院肿瘤医院樊英教授，一起分享这项研究者发起试验（IIT）的背后故事，以及依维莫司对中国乳腺癌患者的应用价值。
肿瘤瞭望：MIRACLE研究探讨了大家已经比较熟知的mTOR抑制剂依维莫司，用于他莫昔芬进展的绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者。首先请您谈谈该研究的背景，比如是什么促使您和团队形成的研究设想，这项研究将解答哪些临床问题？
樊英教授：MIRACLE研究是由徐兵河教授牵头牵头，以我们团队为中心，联合国内19家中心开展的2期临床研究。该研究设计背景主要有以下的考量。
首先，与国外相比，我国乳腺癌发病年龄较早，约60%为绝经前患者。我们知道月经状态可能会影响治疗决策的选择，但国外发病人群以绝经后为主，其新药研发也更加注重于绝经后患者，针对绝经前患者的临床研究相对较少。在内分泌联合靶向治疗领域，目前唯一一项针对绝经前患者的大型3期研究是MONALEESA-7，而PLOMA、Monarch等其他系列研究仅仅入组了一小部分绝经前患者。
其次，mTOR抑制剂依维莫司获得FDA乳腺癌适应症批准和NCCN等国际指南推荐已有近10年，在国内也已经有其他实体瘤的适应症，其疗效较早前已经得到了临床验证。但是其关键性研究BOLERO-2是入组芳香化酶抑制剂治疗进展后二线治疗的研究，对于依维莫司一线治疗的数据仍不多（既往报道的一线治疗研究BOLERO-4仅是一项单臂试验）；而且他莫昔芬在临床上仍是乳腺癌内分泌治疗的重要选择之一，关于他莫昔芬进展后的靶向治疗证据也有限。
因此，考虑到“mTOR抑制剂”、“绝经前”、“他莫昔芬进展后”、“一线治疗”这样的关键词，我们开展了这项MIRACLE研究，希望能够为中国HR阳性晚期乳腺癌患者的临床实践提供更多有价值的证据。
肿瘤瞭望：这项研究达到了主要终点，依维莫司组PFS相较于对照组有显著改善，达到了将近20个月，且各亚组的总体获益趋势一致。结合这项研究的入组特征来看，您如何评价依维莫司在TAM失败患者中的疗效？
樊英教授：MIRACLE研究共入组了199例他莫昔芬进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中依维莫司+来曲唑组101例，来曲唑单药组为98例。这些患者大部分是内分泌耐药患者，大约有88%的患者存在继发或原发耐药。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS）；研究的另一个独特之处是对于来曲唑治疗进展后的患者，允许交叉接受依维莫司联合来曲唑治疗。
研究结果显示，与单独接受来曲唑的患者相比，接受依维莫司联合来曲唑的患者获得了更长的PFS（19.4 vs 12.9个月），可显著降低36%的疾病进展和死亡风险（HR=0.64，95%CI：0.46~0.89，P=0.008）。各个亚组的获益趋势也相似，包括原发或继发耐药的患者均可获益。
△总体人群（A）及交叉治疗患者（B）的无进展生存K-M曲线
在次要终点方面，依维莫司组ORR（50.0% vs 39.3%）、CBR（72.7% vs 47.5%）、DoR（18.7 vs 14.8个月）也有不同程度改善。令人欣喜的是，53例由来曲唑交叉至依维莫司联合治疗的患者，也额外获得了5.5个月的PFS（95%CI：3.8~8.2个月），进一步证明应用依维莫司可以逆转来曲唑的耐药。
▽最佳总体缓解总结
上述研究结果表明，对于他莫昔芬进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依维莫司联合来曲唑一线治疗可显著改善患者PFS，包括来曲唑交叉至依维莫司也可获益，说明mTOR抑制剂可有效逆转内分泌耐药，这与其临床前研究和临床试验是相吻合的。
肿瘤瞭望：MIRACLE研究为依维莫司在中国人群中的应用增加了新的证据，而国内针对绝经后芳香化酶抑制剂进展后的BOLERO-5研究也已接近尾声。随着这些新证据的加入，您认为依维莫司将如何影响国内的治疗格局，在众多靶向内分泌治疗中应该如何定位mTORi？
樊英教授：实际上，依维莫司在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的良好疗效比较明确，这在较早以前的国际多中心研究已经得到证实。遗憾的是，由于缺少中国乳腺癌患者的数据，依维莫司尚未在国内获得乳腺癌的适应症，但其实在肾癌等其他实体瘤领域早已获批，积累了丰富的管理经验。
由邵志敏教授牵头的、依维莫司联合依西美坦治疗来曲唑进展绝经后患者的BOLERO-5研究已经接近尾声，再加上我们这项针对他莫昔芬进展绝经前患者的MIRACLE研究，将为中国HR阳性晚期乳腺癌治疗提供新的证据，推动依维莫司获得国内适应症，惠及更多中国乳腺癌患者。
近年来，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域也取得了许多突破，已经成为新的一线治疗标准；但我们看到mTOR抑制剂相较于单独内分泌治疗也是有获益的，尤其是内分泌耐药的患者。其次，对于CDK4/6抑制剂进展后的二线治疗仍在探索中，依维莫司可能也会有较大的应用潜力。
肿瘤瞭望：MIRACLE研究能够发表在国际肿瘤学顶级期刊JAMA oncology之上，说明其研究质量受到国际肯定。我们知道这是一项研究者发起的试验（IIT），其过程可能充满许多艰辛。最后请您分享一下您在此科研过程的感想，以及对未来临床医生进行科研探索的建议。
樊英教授：近年来，我们国内广泛开展了很多高质量的临床研究，包括CBCSG系列研究、SYSUCC系列研究等都已经在国际会议上进行报道或在顶级刊物发表，在国际舞台上传递了“中国声音”，显示出中国医疗科研水平的快速发展。与此同时，国家、药企、医生对开展临床试验和创新研究的重视程度也越来越高，很多医院都参与了全国乃至全球的多中心临床研究，为乳腺癌的治疗实践提供更多中国人自己的循证医学证据。
作为像MIRACLE这样完全由医生发起的临床试验，目前国内还是不多，能够被国际顶级医学期刊接受，也说明中国医生同样可以做出高质量的IIT。当然，IIT对中国医生而言仍有许多挑战，包括科研经费、研究实施、质量控制等方方面面。比如在质量控制方面，不同中心对入排标准、疗效判定的把握度可能有差异；其次，实施过程中患者依从性、撤回知情、失访、交叉用药等都可以影响试验数据。
随着中国医生经验的积累，相信这些问题会得到改善。我们期待会有更多高质量的中国IIT、更多像依维莫司这样的“MIRACLE”登上国际舞台。
注：依维莫司尚未在中国取得乳腺癌适应症。本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
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